随着大量新药涌现，制药商通过广告及促销开展市场活动，并且派出成千上万名销售人员直接上门拜访，将新药信息传递给医师。1962年，美国的一位医生收到了包含604种药品广告的3636个包裹和信件。面对短时间内涌现出如此多的新药，医师们眼花缭乱，他们缺少时间和能力去研究判断每一种新药的有效性。

另一方面，商业利益的驱使，也让市场上出现大量的完全类似或缺乏疗效的药品，它们披着不同商品名的外衣，借助药厂的强大销售网络以及和医生组织形成的利益共同体畅销于市。药品的过分供给和无效供给日益成为一个严重的社会问题。

因此，以国会议员科沃夫（Kefauver）为代表的改革派提出提案，要求药品监管当局在药品上市前，不但要审查药品安全性，还要承担起审查药品疗效的责任。但是美国的制药企业组织和医生组织联合反对，他们认为仅凭医师个人的专业知识和经验完全可以就特定患者服用特定药品的效果做出判断。他们坚持检验药品是否有效的唯一方法是患者的自我判断以及医生的建议，而不需要什么科学标准。当然，这一表面的荒谬逻辑下面，隐藏的不过是他们维护私利的内心。

“反应停”事件

法规的重大改革都源自悲剧阵痛的推进。但这一次的阵痛之大、反响之广，至今仍然无法让人平息。而这一次事件对临床试验的法制化发展也具有里程碑意义，这就是导致上万名畸形婴儿的“反应停”惨剧。

1957年，西德制药商梅瑞尔公司研制了一种新型镇静剂——沙利度胺（Thalidomide），并作为非处方用药上市。因其声称毒性低、无依赖性，同时还可有效减轻孕妇在妊娠早期的呕吐反应，因此也叫做“反应停”（contergan），并很快在药品监管宽松的欧洲、南美等地区的20多个国家上市。

1960年9月，该药向美国FDA申报，并由刚进入FDA工作的弗朗西斯·奥尔德姆·凯尔西（Frances Oldham Kelsey）医师负责审批。凯尔西在审阅梅瑞尔公司的申请时，认为产品的临床数据不足，个人证词多于科学数据，要求梅里尔公司提交更详尽而可信的研究数据。梅瑞尔公司认为沙利度胺已经在欧洲和澳大利亚等上市3年，全世界有超过200万人服用，疗效良好，凯尔西的要求属于吹毛求疵。梅瑞尔公司的老板甚至直接给FDA局长打电话，要求尽快批准其在美国上市。然而凯尔西坚持原则，不为所动。

就在两方僵持不下的时候，欧洲国家的医生们开始发现一个让人不安的临床现象：越来越多的畸形婴儿诞生。有的眼、鼻、耳或内部器官怪异，更有些死胎儿或出生后即死亡。其中最为普遍的是一些短肢甚至无肢、脚趾直接从臀部长出来形似海豚的畸形婴儿，被称为“海豹肢”婴儿。他们的人生命运注定痛苦而艰难。

直到1961年11月，终于由德国医生通过流行病学研究确定了导致这些畸形婴儿的共同祸根正是“反应停”。德国政府在10天后紧急取缔“反应停”，其他国家也迅速撤销“反应停”的销售许可。骇人听闻的惨况通过新闻及照片震惊全世界。梅瑞尔公司最终向现实低头，在1962年3月撤回其在FDA的申请，并撤回该药在全球的销售。然而，惨剧已经不可避免。到1962年初，全球已经出现了约12000例因服用沙利度胺造成的“海豚肢”婴儿。另外，还导致了数千名婴儿在出生前就因畸形而死。

凯尔西的职业精神和专业素质拯救了美国，让美国幸免于一场灾祸。

该药虽然还没在美国上市，但是1938年的法案并没有对药物上市前的临床研究做出任何限制性规定，允许医生以试验的名义给患者使用任何新药。梅瑞尔公司正是钻了法律的漏洞，在FDA批准上市前，已经向全美1000多名医生发出了250万片“反应停”，用于孕妇毒性测试，导致美国也出现了17例“海豚肢”患儿。

虽然“反应停惨剧”仅涉及药品安全性，而与药效无关，但事件的发生促使美国国会关于药品上市监管以及上市前研究进一步严格化的讨论迅速激烈起来，并在1962年迅速通过了《科沃夫-哈里斯修正案》（Kefauver-Harris Amendments）。

《科沃夫-哈里斯修正案》

提示

《科沃夫-哈里斯修正案》的标志性成果是第一次要求制药商在新药上市前必须向FDA提供经临床试验证明的药物安全性和有效性双重信息。

修正案进一步将新药上市审批分成了两个环节。第一个环节是在新药动物试验结束后，为开展临床试验而进行申请和批准的环节，即研究性新药申请（investigational new drug，IND）。IND环节需要提交审查的内容包括药品的药理学研究和质量控制方法、临床前动物毒理试验结果，以及计划进行的人体临床试验方案。如果在提交后30天内没有收到FDA的反对意见，就可以开始进行临床试验。

在规定期限内，不反对就是同意，这是一种“默示”审批。一方面，这样就堵住了1938年FDCA的漏洞，不能让没有经过FDA同意的研究药物随意进行不负责任的临床试验。另一方面，也尽量降低了对新药开发进度的影响。

修正案的第二个环节是进一步明确规定了新药最终上市前必须做三期临床试验。一期试验是关于药物毒性耐受性和临床药理学试验；二期试验是关于疗效的初步探索研究；三期试验是关于疗效的确证研究。这就在法律制度上对新药临床试验的阶段和法制做出了明确的框架性规定，并沿用至今。

在三期临床试验结束后，进入第二个环节，即新药上市申请（new drug application, NDA）。NDA必须包括十分详细的有关药物安全性、有效性以及生产及质量控制数据资料。在NDA环节，1938年的FDCA规定如果FDA在60天内未提出反对意见，新药就可以上市销售，这就是“默示”审批。但是修正案提高了对NDA的要求，从“默示”审批改为“明示”审批，让制药公司承担了证明药品安全性和有效性的责任。从此以后，设计完善而严密的随机对照试验成为证明药物有效性和安全性的“金标准”，在新药上市中扮演了关键角色。