痛点

通过设立对照组，特别是安慰剂对照组以及应用盲法，避免了因为受试者的“安慰剂效应”或者观察者的“霍桑效应”而带来的结果偏倚。这是一种在分组后由于人为主观因素而导致的偏倚。仔细分析就能发现其中忽略了一个至关重要的因素，即分组本身是否可能导致结果的偏倚。

在临床试验中，如果分组的方式是由试验者或者受试者自行选择的，那么就有可能导致分组的不均衡，从而导致结果的偏倚。为了避免这种情况的发生，需要采用一种能够保证分组均衡的方法，这种方法就是随机分组。

起源

随机临床试验的思想早在17世纪中叶就已经萌芽。当时，荷兰一位名叫范·荷尔蒙特（Van Helmont）的医生设计了一个临床试验，目的是比较当时盛行的放血疗法与他发明的新疗法的疗效。他计划挑选20名发热或患胸膜炎的患者，用抽签的方法将他们分成2组，一组接受他的新疗法，另一组接受放血疗法，最后通过计算每组去世者的人数来比较疗效。这位天才的荷兰医生设计了一个基于抽签法实现随机化分组的临床试验。遗憾的是，由于研究经费的限制，他的这一科学设想未能实施。而真正的关于随机化临床试验的探索与实践，要等到19世纪的尾声了。

发展

19世纪末，为了验证血清疗法治疗“白喉”的临床疗效，年仅28岁的丹麦医生菲比格（Fibiger）设计并实施了一项临床对照试验。他收集了1896年5月13日至1897年5月13日期间丹麦一家医院收治的白喉病患者，使用隔日交替法将之分配为两组。

一组在标准治疗基础上接受注射白喉血清治疗，另一组仅接受标准治疗。试验结果显示血清治疗可降低白喉的病死率。本试验被认为是第一个尝试随机分配的对照临床试验，但是使用的随机方法是隔日交替法。医生对连续就诊的患者实施交替分组：第一个患者进入研究组，下一个进对照组，再下一个又进研究组，以此类推。显而易见，这样的“随机”分组并不能让两组患者的基本特征达到均衡化，所以只能称为“半随机”，而不是真正的随机化

罗纳德·艾尔默·费希尔（Ronald Aylmer Fisher）是英国著名统计学家。他在统计学发展史上的地位显赫，其研究成果大量应用于生物医学领域，对临床试验方法学的发展也起重要推动作用。1925年，费希尔在其论著《研究工作的统计方法》里首次提出了试验设计的随机化原则，对后世影响深远。

1935年，费希尔在他的《试验设计法》（The Design of Experiments）中对随机化做了系统阐述，并指出随机化是应用统计分析的前提条件。满足了统计学假设检验中关于“所处理的资料必须贯彻随机化原则”的要求。而正是因为对试验数据进行了严格的统计分析，才将一切科学试验本身“科学化”了。他在此书里更提出了著名的“试验设计三原则”——随机化、区组控制和重复。

此外，费希尔（Fisher）还与耶特斯（Yates）合作编制了有名的Fisher-Yates随机数字表。利用随机数字表保证总体中每一个元素有同等被抽取的机会。如此，费希尔就把随机化原则以最明确而具体的形式引入科学试验与统计分析的实践中来了。费希尔将自己的研究成果主要应用于农业和生物学领域的试验中，但他并未将其用于以人体为研究对象的临床试验中。而将费希尔的随机化原则引入临床试验并达到里程碑进展的是在关于结核病治疗的研究中，由一位叫希尔（Bradford A. Hill）的医学统计学家完成的。

科学的发展就是这样，后人站在前人的肩膀上，日积跬步，终至千里。

第一个随机双盲对照试验

1948年，英国医学研究委员会牵头开展了一项覆盖整个英国的多中心、随机对照临床试验，旨在验证链霉素治疗肺结核的疗效。这项试验给了希尔（Bradford A. Hill）实现理想的绝好机会，他也不负众望，做出了继詹姆斯·林德的败血病试验以后，临床试验方法学发展史上第二个标志性的试验。

该试验研究对象为经细菌学检查确诊的急性进展性双侧肺结核患者，共107例，采用随机数字表产生随机序列号，随机分配为2组，并通过密闭信封保存随机序列号。治疗组55例接受链霉素治疗加卧床休养的方案，对照组52例只接受卧床休养。研究结果表明：在52名仅卧床休息的对照组患者中，半年观察期间，死亡率为27%，而在55名卧床加链霉素的治疗组中，死亡率仅为7%。治疗组与对照组相比死亡率下降74%。治疗组中其他非致死性观察指标也较对照组有明显改善。

试验结果证明：链霉素治疗结核病有效。1948年，希尔把研究结果发表在《英国医学杂志》（BMJ）上，题为“链霉素治疗肺结核的随机对照试验”。这项研究在临床试验方法学发展中的地位举足轻重，被视为第一个随机双盲对照临床试验，成为现代随机临床试验的奠基石。

希尔的链霉素治疗肺结核随机对照临床试验之所以受到后世推崇，其关键贡献在于首次在临床试验中科学设计并严格实践了随机化的两条原则。

• 随机分组。希尔不赞同分组前匹配的均衡化方法，认为研究者无法确保是否存在不可预知的重要相关因素。他认为只有通过完全的随机分组，才能保证两组间的一致性。当然，这种一致性需要在基于统计分析确定的足够样本量的基础上才能达到。他也抛弃了原始的抛硬币随机方法，首次在临床试验中采用了费希尔发明的随机数字表来产生随机序列号。

• 分配隐藏。分配隐藏和分组后的设盲不同，它是指不让随机分配的方案被患者或医生预知，避免根据患者或者医生的主观意愿决定研究对象分组的措施。希尔认为，随机方案的隐藏是保证随机化过程的完整性和各研究组研究对象均衡可比的重要措施，这也是希尔的关键贡献。希尔采用的隐藏方法是随机信封法，就是在一个密封不透光的信封里面保存某个编号研究对象的随机分组方案。研究者按患者入组的顺序拆开随机信封，根据信封里的分配方案来决定某个患者的分组。

回到现在

现在常用的随机方法为中心随机法。

随机分配方案的制订和隐藏都由一个独立的第三方来完成。每入组一个患者时，研究者都需要致电或者登陆这个第三方随机中心，由随机中心人员或网站告知研究者这个患者应该被分配到哪一组。

应该指出的是，希尔反对分组前匹配的方法这一点在后来得到了一定的纠偏。事实上，一些分组前的匹配方法与随机分组相结合，确实可以进一步降低组间无法预期的不均衡的可能性，并且已经成为当代随机临床试验设计的主流。

总之，有了随机分组和分配隐藏这两个随机化原则以及成熟的实现方法，随机对照临床试验正式登上医药研究的舞台，成为临床试验的“金标准”。希尔也成为继詹姆斯·林德以后，临床试验发展史上又一位伟大的标志性人物。