适应性设计与精准医学
在研究设计之初，由于无法回避诸多的不可控因素，导致试验进程中可能出现系列的设计不合理问题，这些问题可能导致试验进程的不合理延长，成本的不合理增加，增大了试验失败的风险，以及引发了一些伦理学问题。
比如说中期分析的结果显示，研究药物的疗效在某一亚组非常突出，而在另一亚组并未表现，如果继续所有亚组的入组将没有意义；或者疗效出现的时间与研究设计的假设有很大的出入，如果忽视这一重要信息，将会对整个试验带来偏差，增加试验失败的风险。更加极端的情况是，在试验开始之后，管理当局发布了新的指南，建议采用与研究设计不同的试验终点，如继续按原方案进行试验，试验结果可能不能得到管理当局的认可。
因此，近十几年来，各国新药评审机构和药物研发企业逐步取得共识：新药临床试验是一个充满变数且需要不断做出动态决策的过程，这需要试验设计具备某种灵活性，以应对试验过程中出现的新情况、新问题。
# 适应性设计（adaptive design）的概念
适应性设计是指在临床试验开始之后，在试验的整体性与有效性不被破坏的前提下，依据前期试验所得的部分结果调整后续研究方案，及时发现与更正试验设计之初的一些不合理假设，从而减少研究成本、缩短研究周期、提高试验成功率的一类研究设计方法的总称。简单地说，适应性设计就是在研究进程中，根据前期结果调整后续方案。
# 适应性设计的优势
依据前期试验所得的部分结果调整后续研究方案，及时发现与更正试验设计之初的一些不合理假设，从而减少研究成本、缩短研究周期、提高试验成功率的一类研究设计方法的总称。
目前实际应用最广泛的就是调整样本量。也可以调整研究对象选择标准、各治疗组的受试者分配比例、剂量，增加新的治疗组、统计方法，甚至改变研究终点或者改变统计假设等。不管如何调整，不能破坏试验的整体性和有效性。
# 适应性设计的风险
增加了操作执行的难度，并且给试验带来了新的风险。最大的风险是增加了假阳性率的概率（也就是没有达到预期的有效性但是被认定为有效，统计学上叫增加犯Ⅰ类错误的可能性）
适应性设计也可能带来操作的偏倚。比如，方案调整前入组的患者可能不能和方案调整后入组的患者进行直接比较，研究者通常需要进行前后两部分的综合分析，这是相当困难的。
可以看出，适应性设计的本质起源在于研究开始前存在很多不可控因素，使得研究设计无法在一开始就做到完美。但是，随着技术的进步，过去的一些不可控因素变得可控，从而为研究开始前更加精准地设计提供了一种可能性，这种可能性又把临床试验方法学创新指向了另一个方向。
# 精准医学（precision medicine）的概念
传统的肿瘤医学都是基于组织病理学进行分型诊断、药物开发和临床治疗。但是随着肿瘤生物学的发展，增加了对肿瘤异质性的了解，可以从全新的特别是基因分型的角度来对肿瘤进行重新划分，并在此基础上开发针对特定基因分型肿瘤患者的分子靶向药物，从而宣告了精准医学时代的到来。
在精准医学背景下，传统的基于组织学分型的肿瘤RCT就不能再适应分子靶向药物的开发需求，基于基因分型的临床试验创新设计开始出现，主要包括篮式试验（basket trial）和伞式试验（umbrella trial）。
# 篮式试验（basket trial）
篮式试验是将某种基因靶点明确的药物视为一个篮子，然后将带有相同靶基因的不同肿瘤放进这个篮子里进行试验，目的是希望用一种分子靶向药物能够治疗带有相同基因靶点的不同组织分型的肿瘤患者。
比如，ALK基因突变不但是非小细胞肺癌的驱动基因，也是包括肺癌、淋巴瘤、肾癌、神经母细胞瘤等不同肿瘤的驱动基因。这就意味着使用同一种针对该靶点的药物，就可能治疗具有相同基因突变位点的不同肿瘤。
# 伞式试验（umbrella trial）
伞式试验的思路与篮式试验的思路相反。伞式试验把同一种组织学肿瘤的不同驱动基因亚型聚拢在同一把雨伞之下，然后评估不同靶向药物对这种同一组织学肿瘤类型的不同基因突变的相应疗效。
💬 基于适应性设计的研究开始后的方案调整和基于伞式或篮式试验设计的研究开始前的受试者精准定位，都是着眼于提高临床试验效率和成功率的创新设计方法，是为了适应更好、更快、更精准的药物开发新时代的新设计。
我们也应该看到，这些临床试验创新设计方法，并没有改变RCT的本质特征，更没有动摇RCT在新药评价中的地位，而是对传统RCT试验方法的补充和发展。